Сюжет Resident Evil 0 разворачивается 23 июля 1998 года в лесу рядом с Раккун-Сити. Отряд S.T.A.R.S. Bravo вылетает на расследование странных убийств, но вертолет терпит крушение. На земле бойцы находят перевернутый фургон с убитыми конвоирами и сбежавшим преступником Билли Коэном. Медик Ребекка Чемберс отделяется от группы и выходит к остановившемуся поезду Ecliptic Express. Внутри она сталкивается с зомби и монстрами, созданными корпорацией Umbrella. Вскоре Ребекка объединяется с Билли, чтобы остановить поезд и раскрыть заговор доктора Джеймса Маркуса, одного из основателей Umbrella, который возродился благодаря паразитам-пиявкам. Героям предстоит пройти через учебный центр, секретную лабораторию и фабрику, чтобы остановить распространение Т-вируса и выжить.
Начните движение в первом вагоне налево, откройте дверь и пройдите в следующий отсек. Убейте зомби выстрелами в голову и поднимитесь на второй этаж через верхнюю дверь, чтобы взять зеленую траву. Спуститесь вниз и идите в следующий вагон. В купе 202 возьмите патроны для пистолета и ленту для печати. В купе 201 находится зеленая трава, документ, лента и печатная машинка для сохранения, ленту оставьте на полу. В конце вагона у трупа лежит Ключ поезда. Дверь в головной вагон требует ключ-карту. После встречи с Билли и гибели Эдварда отстреляйте собак церберов, целясь вниз. Вернитесь в начальный вагон и откройте правую дверь ключом, войдите в вагон-ресторан. Возьмите документ со столика и поднимитесь на второй этаж. После встречи с Humanoid Leech и спасения Билли поезд придет в движение. Теперь вы управляете двумя персонажами. Ребекка смешивает травы и лазает по возвышенностям, Билли сильнее в бою и двигает тяжелые предметы. Переключайтесь клавишей V или через инвентарь. Оставьте Билли в ресторане, Ребеккой через окно залезьте на крышу. Доберитесь до отверстия, почините электропроводку, что включит нижнюю дверь. После падения на кухню возьмите траву, патроны и Ключ поезда. Положите ключ в мини-лифт и отправьте вниз. Переключитесь на Билли, спуститесь на первый этаж, пройдите на кухню и заберите ключ из лифта. Идите в вагон, где умер Эдвард, откройте кабинет кондуктора. Возьмите карту поезда, записки и портфель. Нажмите красную кнопку для лестницы на второй этаж. В следующем вагоне со столика возьмите Нож для колки льда. В купе 101 лежит Охотничье ружье, патроны и спрей, освободите место в инвентаре и возьмите оружие. В вагоне-ресторане вас атакует босс Скорпион. Стреляйте ему в голову, отбегайте при замахе клешнями. После победы возьмите Пожарный крюк. Вернитесь на кухню, положите нож в лифт. Переключитесь на Ребекку, заберите нож, откройте дверь и спуститесь к Билли. Билли используйте крюк на люке в полу кухни, проползите в багажное отделение. Убейте трех зомби-собак, возьмите патроны для дробовика, бензин и Золотое кольцо. Выйдите на хвостовую платформу. Билли нажмите рычаг, переключитесь на Ребекку и заберите Гарпун. Вернитесь в центральный вагон, у окна используйте гарпун, чтобы залезть на крышу. Спрыгните в купе 102, убейте зомби, возьмите Нож для второго персонажа и Футляр из шкафа. Осмотрите футляр, получите Серебряное кольцо. Совместите оба кольца с портфелем, внутри найдете Голубую ключ-карту. Идите в головной вагон, используйте карту у считывателя. В кабине машиниста выберите, кто останется тормозить. Оставьте Ребекку, Билли возьмите Магнитную карту и бегите в последний вагон. Активируйте панель и введите код суммы цифр. Варианты решений: сумма 36 вводится как 5,5,5,5,5,5,2,2,1,1, сумма 67 как 9,9,9,9,9,5,5,5,5,2, сумма 81 как 9,9,9,9,9,9,9,9,8,1. Ребекка в кабине вводит другой вариант кода, запоминая цифры, так как сумма не отображается. После торможения поезд упадет в тоннель.
После крушения отстреляйте зомби и соберите оставленные предметы. Идите в коридор направо, спуститесь в затопленную часть и поднимитесь в фойе учебного центра. Сохранитесь у печатной машинки. Идите в правую дверь от лестницы в столовую, убейте зомби. Пройдите в дальний коридор, в правой комнате убейте зомби, возьмите канистру и Дробовик. Возьмите Черную статуэтку у окна. По пожарной лестнице поднимитесь на второй этаж. На балконе возьмите две зеленые травы. Войдите в Конференц-зал, возьмите документ и патроны. В Библиотеке возьмите Микропленку А и Карту 2-го этажа. Вернитесь в холл на второй этаж. В Комнате с камином возьмите документ с кодом 8:15 и Рукоятку. Убегите от ворон. Вернитесь в библиотеку, Ребеккой встаньте на лифт, Билли крутите механизм, поднимите девушку на третий этаж. Пройдите в комнату с цепями, Билли нужен для механизмов. Спуститесь по лестнице в холл. Зайдите в Хранилище антиквариата, возьмите Гранатомёт и Белую статую. Вернитесь к цепям, Билли крутите механизм, Ребеккой спуститесь и возьмите Ключ центра. На вас нападет Гигантская сороконожка, стреляйте сбоку из дробовика. Вернитесь в холл, идите в столовую, откройте красную дверь ключом. На кухне возьмите пустую бутылку и Топливо для зажигалки, смешайте с зажигалкой Билли. Смешайте бутылки с бензином для Коктейлей Молотова. Поднимитесь на второй этаж, в библиотеке Билли зажгите свечу у запертой двери. В Малой библиотеке отодвиньте шкаф, возьмите Книгу добра и извлеките Крылья ангела. Откройте красную дверь ключом в коридоре. В Трофейной комнате нажмите выключатель, Билли задвиньте стол к чучелу оленя, возьмите Стрелку часов. Идите в Комнату с часами, вставьте стрелку и выставите время 8:15. Откроются двери. В новой комнате убейте зомби, возьмите Микропленку Б. С двумя пленками идите в Проекторную на первом этаже, вставьте пленки, получите Системный диск. В Конференц-зале вставьте диск, запомните код столов. Нажмите кнопки на столах быстро, переключая персонажей. Откроются двери с рыцарями. Идите в ближайшую разблокированную дверь в Лазарет, возьмите травы и Зеленый химикат. В Шахматной комнате расставьте фигуры как на маленькой доске, двигайте белую королеву ниже черной пешки, вправо и наверх. Возьмите Книгу зла и Черное крыло. В главном холле соедините статуи с крыльями и поставьте на весы, откроется тоннель. В подвале убейте пауков. В Камере пыток настройте щиток: вверх, вверх, вниз, вверх, вверх. Билли бегите в бойлерную через столовую, спасите Ребекку от обезьяны. В подвале зажгите огни на статуях в порядке: олень, волк, лошадь, рысь, змея, орел. В первой двери возьмите Глиф Единства. В коридоре убейте пауков, возьмите Ключ от шкафа. В Оружейной откройте шкафчик, введите код 385, получите Запчасти для пистолета. Ребеккой управляйте рычагами, Билли пройдите в камеру, возьмите Ключ центра. Убейте Хантеров. Откройте синюю дверь в хранилище антиквариата. В коридоре возьмите Рукоятку от тисков. В Бару Билли сыграйте на пианино, Ребеккой зайдите в секрет, возьмите патроны для магнума и Батарею. В мастерской возьмите Глиф Послушания. Выйдите на улицу, вставьте батарею в лифт, Билли вытолкните ящик к колонне, возьмите Глиф дисциплины. Поднимитесь в Обсерваторию, вставьте три глифа, откроется выход.
Перейдите мост к церкви. Ребеккой встаньте на плитку в беседке справа, двери откроются. Билли зайдите в церковь, сохранитесь. Убейте босса Летучую мышь выстрелами в момент снижения. Используйте гарпун на пробоине в крыше, спуститесь во двор, включите лифт. Спуститесь на лифте с Ребеккой. В лаборатории отдайте гарпун Ребекке, поднимитесь на второй этаж. Возьмите Капсулу с пиявкой. В лаборатории смешайте Красный и Зеленый химикаты в Стерилизующее вещество, смешайте с капсулой для Синего талисмана. Отправьте талисман лифтом вниз. Билли заберите предмет, откройте синюю дверь, возьмите Входную катушку. В следующей комнате возьмите Зеленый амулет пиявки, отправьте лифтом наверх. Ребеккой вставьте амулет в зеленую дверь. В Морге возьмите Стерилизующее вещество. Вставьте раствор в панель с газом, зайдите в камеру, возьмите Ключ питомника. В питомнике убейте Хантеров, возьмите Циферблат, отправьте вниз. Билли вставьте диск в дверь, введите код 4863. Внутри возьмите Выходную катушку. Ребеккой поднимитесь в комнату управления гарпуном, вставьте обе катушки. Зайдите в кабину монорельса, возьмите Магнум и езжайте дальше.
На фабрике поднимитесь в Комнату управления, возьмите Ключ завода. Вставьте ключ в панель, поднимите грузовой лифт. Спуститесь вниз, встретите капитана Марини. Возьмите Ключ лифта. Убейте босса Прототип Тирана выстрелами из магнума в клешню. Езжайте на лифте на 4 этаж в очистные сооружения. В комнате управления решите головоломку с питанием, запитайте всю сеть. В подвалах найдите Билли. В комнате с резервуаром Ребеккой управляйте панелью, Билли выстройте мост из ящиков, сдвигая железный ящик и поворачивая задвижку. Наполните резервуар водой, перейдите мост, возьмите Вентиль. Откройте дверь в бойлерной, возьмите Красный химикат. В комнате отдыха сохранитесь. В нижнем отсеке убейте Тирана, возьмите Материнскую плату. Ребеккой вставьте плату в панель, езжайте в гондоле в комнату управления дамбой. Откройте заслонки. В хранилище пиявок смешайте химикаты в Серную кислоту, добавьте Техническую воду для Аккумуляторной жидкости. Билли идите к плотине, убегите от лягушки. В генераторной соединитесь с Ребеккой, возьмите Разряженную батарею. Смешайте с жидкостью для Заряженной батареи. Используйте грузоподъемник, поднимите персонажа на ящике, возьмите Ключ-карту. Откройте дверь в генераторной. В финальной комнате убейте босса Королеву пиявок, используя магнум и дробовик. Возьмите ключи от шахты, откройте дверь. Сохранитесь, поднимайтесь на лифте. На поверхности сразитесь с второй формой босса. Билли отвлекайте монстра, Ребекка откроет 4 вентиля. Солнечный свет убьет босса. Комплекс взорвется, герои спасутся.