Resident Evil Requiem продолжает историю выживших в Раккун-Сити. Агент ФБР Грейс Эшкрофт расследует серию убийств, связанных с её матерью и отелем Рэнвуд. Леон Кеннеди преследует бывшего учёного Амбреллы Виктора Гидеона. Герои сталкиваются с новым вирусом Элпис и секретным проектом Спенсера. Игра предлагает два сценария за разных персонажей, которые пересекаются в ключевые моменты. Грейс решает головоломки и исследует локации, пока Леон обеспечивает огневую поддержку и устраняет угрозы. Вместе они раскрывают заговор организации Соединения и пытаются предотвратить глобальную катастрофу.
Игра начинается за Грейс в отеле Рэнвуд. Двигайтесь вперед к стенду и заберите Путеводитель по Рэнвуду. Войдите в здание через черный ход. В баре на стойке найдите Фотографию Грейс, на обратной стороне которой лежит Старый ключ и записка о встрече в номере 204. Поднимитесь на второй этаж, возьмите Кусачки на бильярдном столе и перережьте проволоку на двери. В номере 204 осмотрите фотографии на кровати, чтобы воспроизвести воспоминание о гибели матери. Вернитесь в холл, отодвиньте тележку у картины и заберите Дневник Алиссы и Диск. После атаки зомби-полицейского подберите Ключ от аварийного выхода и спасайтесь через дверь EXIT. Эпизод завершится встречей с Виктором Гидеоном.
Сценарий переключается на Леона в Элбридже. Бегите за Виктором, отстреливая зараженных. На клумбе справа найдите Модуль слежения, в синем фургоне Зеленую траву. После погони вы получите Отчет по Виктору Гидеону. Далее действие переносится в медицинский центр Роудс-Хилл. Грейс приходит в себя в палате. Возьмите Лист наблюдений и выйдите в коридор. Найдите Ключ с ангелом в столике в тупике и откройте палату 201. В кладовой возьмите Зажигалку. В комнате медсестры найдите Медицинский инъектор и передвиньте тележку, чтобы достать Отвертку из ящика на шкафу. Вернитесь в палату 201, извлеките Предохранитель из щитка и вставьте его в электрощит у решетки.
После кат-сцены Леон зачищает холл центра. Встретив Грейс, он передает ей Реквием. Грейс спускается в холл, где для выхода нужны три кварца: Луна, Солнце, Звезда. Войдите в кабинет охраны, возьмите Брошюру медицинского центра и Ключ-карту от западного крыла. В западном крыле на кухне уклоняйтесь от повара, двигая тележку. В коридоре за кухней создайте короткий путь через дверь справа. В столовой подберите Пистолет B934. В регистратуре возьмите Самодельный нож. Поднимитесь на второй этаж в лаунж-бар, возьмите Древнюю монету с рояля. В кабинете председателя найдите Шкатулку с единорогом и получите Красный камень. На столе возьмите Карандаш и проявите текст в блокноте, чтобы узнать код сейфа: Луна, Солнце, Звезда, Луна. В сейфе лежит Лунный кварц. Вставьте его в дверь в холле.
Вернитесь на первый этаж западного крыла, откройте дверь с единорогом Красным камнем. В гостиной обменяйте Древние монеты на улучшения в шкафчиках. У трупа с отрубленной рукой возьмите Ключ-карту от восточного крыла. В восточном крыле разбейте Мистера Енота на ресепшене. В приемном кабинете найдите Гемолитический инъектор. В лаборатории гематологии решите головоломку с Пробой крови (денатурация), активируя центральный куб. В коридоре с красным светом найдите ID-браслет 1-го уровня у трупа. После атаки Толстяка Чанка заберитесь в безопасную комнату, возьмите Отмычку. В кабинете главного исследователя найдите записку о едком веществе в конференц-зале. В конференц-зале убейте певицу и возьмите Едкое вещество. Вернитесь в кабинет исследователя, растворите замок и введите код: Звезда, Солнце, Луна, Солнце. Заберите Солнечный кварц.
В западном крыле в комнате смотрителя возьмите Гаечный ключ. В гараже откройте контейнер для органов, следуя инструкции: регулятор в положение Hand, ползунок справа на середину, переключатели 5 и 2 вниз, регулятор в Auto. Заберите Искусственные легкие. В холодильной камере снимите Искусственное сердце. В приемном кабинете восточного крыла вставьте органы в труп, убейте ожившего зомби и заберите ID-браслет 2-го уровня. Откройте изолятор. В кабинете начальника службы безопасности загните страницу блокнота, чтобы увидеть код: Звезда, Звезда, Луна, Солнце. Заберите ID-браслет 3-го уровня. Освободите девочку Эмили и отнесите её к сейфу в кабинете безопасности. После кат-сцены Грейс прыгает в подвал.
В подвале найдите три Соединительных штекера. Первый стоит в панели у камер. Второй находится в терминале в зоне с бочками. Третий лежит в тумбе в зоне переработки. Используйте Квадратный торцевой ключ для открытия панелей. Запустите погрузчик, чтобы расчистить путь. Осушите бассейн вентилем. Вставьте все штекеры в панель у входа, чтобы открыть камеры. Спасите Эмили на лифте. На поверхности вставьте Звездный кварц в дверь холла. Во дворе найдите пилота Гарри. В VIP-номере соберите модель Двойной спирали из бутылки вина и запустите лифт в подземелье. В лаборатории возьмите Ключ от вертолета. После побега вертолет разобьется у часовни.
Леон обеспечивает прикрытие со снайперской винтовкой. Уничтожайте зомби и босса с наростами. Грейс спускается на станцию очистки воды. Перезапустите три блока питания, вращая рукояти. Включите прожектор, чтобы уничтожить Девочку солнечным светом. Эмили погибает и превращается в монстра, которого устраняет Леон. Грейс уходит с Гидеоном в Раккун-Сити. Леон следует за ними. В лагере BSAA найдите три части детонатора. Распределитель лежит в желтом ящике на крыше склада. Приемник сигнала находится на крыше жилого комплекса Кедровый ручей, почините его Ремонтным набором из контейнера BSAA. Реле лежит в желтом ящике на западном здании. Соберите детонатор и взорвите ворота.
В центре Раккун-Сити Леон входит в полицейский участок. Решите головоломку Барри: найдите Домкрат в библиотеке, откройте ставни. В офисе S.T.A.R.S. найдите код RRR для кейса. В приюте пройдите сценарий за маленькую Грейс, спрячьтесь от детей и найдите Ключ от люка. В лаборатории просмотрите слайды. Леон сражается с Тираном у участка. В метро уничтожьте цветы на щупальцах. Босс Гигантское растение уязвим в центральный цветок, стреляйте в красные бочки под ним.
В комплексе ARK Леон зачищает серверную от элитных охранников. Победите командира в ближнем бою, используя парирование. Грейс находит Ключ отмены протоколов в лаборатории и Магнитный ключ в щитке. Откройте красную дверь двумя сферами: Духовная сфера из хранилища 02 и Сфера благородства из операционной. Вставьте дискету матери в компьютер. Леон находит Ключ отмены протоколов (хранилище 11) и вызывает лифт. В финале у панели управления Элпис выберите пароль. Ввод Уничтожение приведет к плохой концовке с гибелью Леона. Ввод Надежда откроет истинную концовку с битвой против Виктора Гидеона. Используйте все оружие, избегайте электрических поверхностей. После победы Леон и Грейс эвакуируются, вирус нейтрализован.